Nato e cresciuto a Napoli nel quartiere Piscinola - Marianella, ha studiato sassofono e ha iniziato ad esibirsi in pubblico all'età di sette anni. Si è poi diplomato in flauto traverso al conservatorio San Pietro a Majella.

Negli anni 1976-1977 ha collaborato con Pino Daniele all'album Terra mia; la collaborazione con Edoardo Bennato risale al 1979-1980, per gli album del 1980 Uffà! Uffa! e sono solo canzoni.

Nel 1982 pubblica il suo primo disco da leader intitolato Avitabile, composto da nove brani, tra cui una dedica all'amico scomparso Mario Musella, Dolce dolce "M".

Nel 1983 pubblica Better soul con brani come Charlie, in riferimento a Charlie Parker, Gospel mio, cantato con Richie Havens e When I guess. L'anno successivo esce rapidamente Corre, dedicato alla figlia Connie, sempre per l'etichetta discografica EMI Music.

Il 1986 vede l'uscita dei fratelli SOS, che contiene la canzone Mamma Che Caos (realizzata anche in versione remix), Soul express e Black Out, che nella versione remix vincerà un premio a Ibiza come miglior canzone dance dell'anno. La copertina del disco è stata realizzata in stile fumetto da Andrea Pazienza.

Illuminante è stato l'incontro con James Brown quando Avitabile è stato scelto per aprire i suoi concerti in Italia. Fu Brown a dire ad Avitabile: .. "ricomincia dalla tua terra", e così Avitabile cambiò la sua visione della musica.

Nel 1988 pubblica High Voltage, il titolo dell'omonima canzone dell'album e una collaborazione con Afrika Bambaataa per l'album Street Happiness. Nel 1990, invece, Stella dissidente dalla copertina di Milo Manara. L'anno successivo Enzo Avitabile realizza un album con lo stesso titolo, con la collaborazione di Corrado Rustici.

Nel 1994 esce Easy dove mette in musica "'A livella" di Totò e canta in duetto con Randy Crawford Leave me or love me. Nel 1995 scrive la musica di E c'è ancora la canzone del mare cantata da Giorgia contenuta nell'album della cantautrice Come Thelma & Louise. L'attenzione rivolta al rap e alla musica jungle e il ritorno all'uso del napoletano nei testi, hanno portato alla creazione di Addò nel 1996.

O-issa, album del 1999, contiene il singolo "Mane e Mane", scritto con Mory Kante; una parte del ricavato andrà a sostenere l'iniziativa dell'UNICEF per garantire il diritto alla scuola per le ragazze in Benin. Dodici brani e due remix, i due brani scritti con l'artista africano, Mane e Mane (Kelendi-Kelendi) e O-issa.

Nel 2000 inizia la collaborazione con il produttore e manager Andrea Aragosa e le prime sperimentazioni con i Bottari di Portico.

Dal 2003 è direttore artistico del Festival Internazionale di Musica del Mondo "Sentieri Mediterranei" e dal 2015 del Festival Leuciana.

Nel 2004 esce Salvamm''o munno, disco in cui collaborano Khaled, Manu Dibango, I Bottari di Portici, Amina, Simon Shaeen, Hugh Masekela, Luigi Lai, Cantori del Miserere di Sessa Aurunca e Baba Sissoko, le note di copertina di i suoi atti sono firmati dall'antropologo Marino Niola. Nel 2005 e nel 2006 ha ricevuto 4 nomination ai BBC World Music Awards.

Nel 2006 è uscito un progetto discografico introspettivo, Sacro Sud, un viaggio in cui l'autore, attraverso la musica sacra e spirituale che parte da Sant'Alfonso Maria De Liguori, è condotto ad esplorare le periferie dell'anima.

Nel 2007 esce il doppio cd Festa, farina e forca con la collaborazione di Manu Dibango nella reinterpretazione di Soul Makossa, il secondo disco interamente dedicato ai remix ha visto la partecipazione di Matthew Herbert, Ludovic Llorca, Bill Laswell, Gigi, Fredric Galliano, Banco De Gaia, Polo, Tempio del Suono. Nel 2009 esce un secondo progetto speciale napoletano con il quale vince la Targa Tenco per il miglior disco in dialetto.

Nel 2012 esce l'album Black Tarantella, che vede la partecipazione di Pino Daniele, Francesco Guccini, Franco Battiato, David Crosby, Bob Geldof, Enrique Morente, Idir, Toumani Diabate', Mauro Pagani, Co'Sang, Raiz. Vince la seconda Targa Tenco 2012 per il miglior album in dialetto e il Premio Lunezia 2012 per il valore musicale-letterario dell'album "Black Tarantella".

Sempre nel 2012 il regista Jonathan Demme gli dedica un docufilm che viene presentato alla Mostra del Cinema di Venezia, Enzo Avitabile Music Life.

Nel 2012 esce la colonna sonora di Enzo Avitabile Music Life, con la partecipazione di molti artisti.

Nel 2013 è presente nel primo album solista (Il Courage Impossible) del nipote e rapper Ntò, nel brano Se ti avessi ora.

Nel 2016 è uscito per Sony Music Lotto infinito, che ha visto gli incontri con Francesco De Gregori, Renato Zero, Giorgia e tanti altri.

Enzo Avitabile

Ha scritto oltre 300 opere per quartetti, orchestre da camera e sinfoniche, è autore delle musiche per orchestra sinfonica e coro dell'opera Il Vangelo di Pippo Del Bono.

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Nel corso della sua carriera si è esibito in vari eventi come Womad Festival, London Jazz Festival, Umbria Jazz, Montreal Jazz Festival, Sziget Festival, Primo Maggio, Concerto di Capodanno a Napoli, con tournée in tutto il mondo.

Il 27 marzo 2017 vince due David di Donatello per la colonna sonora del film Indivisibili di Edoardo De Angelis: Miglior musicista e Miglior canzone originale (Abbi pietà di noi). Il 1° luglio 2017 vince anche lui ai Nastri d'Argento.

Un anno dopo viene chiamato a partecipare al Festival di Sanremo 2018 in coppia con Peppe Servillo nella categoria Champions con il brano Il coraggio di ogni giorno, classificandosi dodicesimo.

Nel 2019 vince il Nastro d'argento per la migliore colonna sonora, inserita nel film Il vizio della speranza. Anche quest'anno le sue collaborazioni con Kamasi Washington e Marcus Miller e un tour di 100 concerti, tra cui quello tenuto al Ravenna Festival con Francesco De Gregori e Tony Esposito. Ha inoltre curato la direzione artistica del festival SETTEMBRE AL BORGO, giunto alla 46° edizione, e quello di SACRO SUD -ANIME SALVE, alla sua 2° edizione.

Nel 2022 è ospite del brano di Jovanotti "Corpo a corpo", inserito nel suo album 'Mediterraneo'.