ナポリのピシーノラ・マリアネッラ地区で生まれ育ち、サックスを学び、7歳で初めて公の場で演奏しました。その後、サン・ピエトロ・ア・マイエッラ音楽院でフルートを専攻し、卒業しました。 1976年から1977年にかけて、ピーノ・ダニエーレのアルバム『Terra mia』に参加。エドアルド・ベンナートとは1979年から1980年にかけて親交を深め、1980年のアルバム『Uffà! Uffa!』と『sono solo canzoni』に参加しました。 1982年には自身初のリーダーアルバム『Avitabile』を発表。亡き友マリオ・ムゼッラに捧げた「Dolce dolce "M"」を含む9曲が収録されています。 1983年には『Better soul』をリリース。チャーリー・パーカーへのオマージュである「Charlie」や、リッチー・ヘブンスと歌った「Gospel mio」、「When I guess」などが収録されています。翌年にはEMIから、娘コニーに捧げた『Corre』を立て続けに発表しました。 1986年のアルバム『SOS brothers』には、「Mamma Che Caos」（リミックス版も制作）、「Soul express」、「Black Out」などが収録され、「Black Out」のリミックス版はイビサで年間最優秀ダンス曲賞を受賞しました。アルバムのジャケットはアンドレア・パツィエンツァがコミックスタイルで描き下ろしました。 ジェームス・ブラウンのイタリア公演のオープニングアクトに抜擢されたことは、彼にとって啓示的な出会いとなりました。ブラウンから「自分の土地（ルーツ）からやり直せ」という言葉をかけられたことで、アヴィタービレの音楽観は一変しました。 1988年には『High Voltage』を発表。同名タイトルの曲や、アフリカ・バンバータとのコラボレーション曲「Street Happiness」が収録されています。1990年にはミロ・マナラがジャケットを手掛けた『Stella dissidente』を発表。翌年、エンツォ・アヴィタービレはこのアルバムを、コラード・ルスティチとの共同プロデュースで再制作しました。 1994年リリースの『Easy』では、トトの「'A livella」を楽曲化し、ランディ・クロフォードとのデュエット曲「Leave me or love me」を収録しました。1995年には、ジョルジアのアルバム『Come Thelma & Louise』に収録された「E c'è ancora la canzone del mare」を作曲しました。ラップやジャングルミュージックへの関心、そして歌詞にナポリ語を再び取り入れたことが、1996年の『Addò』の創造へと繋がりました。 1999年のアルバム『O-issa』には、モリー・カンテと共作したシングル「Mane e Mane」を収録。その収益の一部は、ベナンの少女たちの就学の権利を保障するUNICEFの活動支援に充てられました。全12曲と2つのリミックスで構成され、モリー・カンテとの共作として「Mane e Mane (Kelendi-Kelendi)」と「O-issa」が収録されています。 2000年からはプロデューサー兼マネージャーのアンドレア・アラゴーザとのコラボレーションを開始し、ポルティチのボッタリ（桶を打楽器として使うグループ）との実験的な試みを始めました。 2003年からは世界音楽祭「Sentieri Mediterranei」の芸術監督を、2015年からは「Leuciana」音楽祭の芸術監督を務めています。 2004年にリリースされた『Salvamm''o munno』は、ハーレド、マヌ・ディバンゴ、ポルティチのボッタリ、アミナ、サイモン・シャヒーン、ヒュー・マセケラ、ルイジ・ライ、セッサ・アウルンカのカントーリ・デル・ミゼレレ、ババ・シソコらが参加した作品で、ライナーノーツは人類学者のマリーノ・ニョーラが執筆しました。2005年と2006年にはBBCワールドミュージック・アワードで4部門にノミネートされました。 2006年、内省的なアルバムプロジェクト『Sacro Sud』を発表。聖アルフォンソ・マリア・デ・リグオーリに端を発する聖なる音楽・スピリチュアルな音楽を通じて、魂の周縁を探索する旅となりました。2007年には2枚組CD『Festa, farina e forca』をリリース。マヌ・ディバンゴとの「Soul Makossa」の再解釈や、マシュー・ハーバート、ルドヴィック・ロルカ、ビル・ラズウェル、ジジ、フレデリック・ガリアーノ、バンコ・デ・ガイア、ポーロ、テンピオ・デル・スオーノらが参加したリミックス盤が収録されました。2009年には二度目となるナポリのスペシャルプロジェクトを発表し、テンコ賞の最優秀方言アルバム賞を受賞しました。2012年のアルバム『Black Tarantella』には、ピーノ・ダニエーレ、フランチェスコ・グッチーニ、フランコ・バッティアート、デヴィッド・クロスビー、ボブ・ゲルドフ、エンリケ・モレンテ、イディール、トゥマニ・ジャバテ、マウロ・パガーニ、コサン、ライズが参加。2012年のテンコ賞最優秀方言アルバム賞、およびルネツィア賞の音楽・文学部門を受賞しました。 同じく2012年、ジョナサン・デミ監督によるドキュメンタリー映画『Enzo Avitabile Music Life』が制作され、ヴェネツィア国際映画祭で上映されました。 2012年には、多くのアーティストが参加した映画『Enzo Avitabile Music Life』のサウンドトラックもリリースされました。 2013年には、甥でラッパーのNtòのファーストアルバム『Il Coraggio Impossibile』内の楽曲「Se ti avessi ora」に参加。2016年にはソニー・ミュージックから『Lotto infinito』がリリースされ、フランチェスコ・デ・グレゴーリ、レナート・ゼロ、ジョルジアらとの共演が実現しました。 これまでに弦楽四重奏、室内楽、交響楽団のために300曲以上の作品を書き上げ、ピッポ・デル・ボーノのオペラ作品『Il Vangelo』では交響楽団と合唱のための音楽を手掛けています。 キャリアを通じて、Womadフェスティバル、ロンドン・ジャズ・フェスティバル、ウンブリア・ジャズ、モントリオール・ジャズ・フェスティバル、シゲット・フェスティバル、メーデー・コンサート、ナポリの新年コンサートなど、世界中でツアーを行ってきました。 2017年3月27日、エドアルド・デ・アンジェリス監督の映画『Indivisibili』のサウンドトラックにより、ダヴィッド・ディ・ドナテッロ賞の最優秀作曲家賞と最優秀オリジナル歌曲賞（「Abbi pietà di noi」）の2部門を受賞。同年7月1日にはナストロ・ダルジェント賞も受賞しました。 一年後、サンレモ音楽祭2018にペッペ・セルヴィッロとペアを組んで出場し、楽曲「Il coraggio di ogni giorno」で12位となりました。 2019年には映画『Il vizio della speranza』のサウンドトラックでナストロ・ダルジェント賞を受賞。同年にカマシ・ワシントンやマーカス・ミラーとのコラボレーションを行い、フランチェスコ・デ・グレゴーリやトニー・エスポジトと共演したラヴェンナ・フェスティバルを含む100公演のツアーを敢行しました。また、第46回を迎えた「SETTEMBRE AL BORGO」音楽祭、および第2回となる「SACRO SUD - ANIME SALVE」の芸術監督を務めました。 2022年には、ジョヴァノッティのアルバム『Mediterraneo』に収録されている楽曲「Corpo a corpo」にゲスト参加しています。