Nascido e criado em Nápoles no bairro Piscinola - Marianella, estudou saxofone e começou a exibir-se em público aos sete anos de idade. Diplomou-se depois em flauta transversal no conservatório San Pietro a Majella. Nos anos 1976-1977 colaborou com Pino Daniele no álbum Terra mia; a colaboração com Edoardo Bennato remonta a 1979-1980, para os álbuns de 1980 Uffà! Uffa! e sono solo canzoni. Em 1982 publica o seu primeiro disco como líder intitulado Avitabile, composto por nove faixas, entre as quais uma dedicatoria ao amigo desaparecido Mario Musella, Dolce dolce "M". Em 1983 publica Better soul com faixas como Charlie, em referência a Charlie Parker, Gospel mio, cantado com Richie Havens e When I guess. No ano seguinte sai rapidamente Corre, dedicado à filha Connie, também pela editora discográfica EMI Music. O ano de 1986 vê o lançamento de fratelli SOS, que contém a canção Mamma Che Caos (realizada também em versão remix), Soul express e Black Out, que na versão remix ganhará um prémio em Ibiza como melhor canção dance do ano. A capa do disco foi realizada em estilo banda desenhada por Andrea Pazienza. Iluminador foi o encontro com James Brown quando Avitabile foi escolhido para abrir os seus concertos em Itália. Foi Brown a dizer a Avitabile: .. "recomeça da tua terra", e assim Avitabile mudou a sua visão da música. Em 1988 publica High Voltage, o título da homónima canção do álbum e uma colaboração com Afrika Bambaataa para o álbum Street Happiness. Em 1990, por sua vez, Stella dissidente com a capa de Milo Manara. No ano seguinte Enzo Avitabile realiza um álbum com o mesmo título, com a colaboração de Corrado Rustici. Em 1994 sai Easy onde coloca em música "'A livella" de Totò e canta em dueto com Randy Crawford Leave me or love me. Em 1995 escreve a música de E c'è ancora la canzone del mare cantada por Giorgia contida no álbum da cantautora Come Thelma & Louise. A atenção voltada para o rap e para a música jungle e o retorno ao uso do napolitano nos textos, levaram à criação de Addò em 1996. O-issa, álbum de 1999, contém o single "Mane e Mane", escrito com Mory Kante; uma parte do valor arrecadado irá sustentar a iniciativa da UNICEF para garantir o direito à escola para as raparigas no Benim. Doze faixas e dois remixes, as duas faixas escritas com o artista africano, Mane e Mane (Kelendi-Kelendi) e O-issa. Em 2000 começa a colaboração com o produtor e manager Andrea Aragosa e as primeiras experimentações com os Bottari di Portico. Desde 2003 é diretor artístico do Festival Internacional de Música do Mundo "Sentieri Mediterranei" e desde 2015 do Festival Leuciana. Em 2004 sai Salvamm''o munno, disco no qual colaboram Khaled, Manu Dibango, I Bottari di Portici, Amina, Simon Shaeen, Hugh Masekela, Luigi Lai, Cantori del Miserere di Sessa Aurunca e Baba Sissoko, as notas de capa dos seus atos são assinadas pelo antropólogo Marino Niola. Em 2005 e em 2006 recebeu 4 nomeações aos BBC World Music Awards. Em 2006 saiu um projeto discográfico introspectivo, Sacro Sud, uma viagem na qual o autor, através da música sacra e espiritual que parte de Santo Afonso Maria de Ligório, é conduzido a explorar as periferias da alma. Em 2007 sai o duplo cd Festa, farina e forca com a colaboração de Manu Dibango na reinterpretação de Soul Makossa, o segundo disco inteiramente dedicado aos remixes viu a participação de Matthew Herbert, Ludovic Llorca, Bill Laswell, Gigi, Fredric Galliano, Banco De Gaia, Polo, Tempio del Suono. Em 2009 sai um segundo projeto especial napolitano com o qual vence a Targa Tenco para o melhor disco em dialeto. Em 2012 sai o álbum Black Tarantella, que vê a participação de Pino Daniele, Francesco Guccini, Franco Battiato, David Crosby, Bob Geldof, Enrique Morente, Idir, Toumani Diabate', Mauro Pagani, Co'Sang, Raiz. Vence a segunda Targa Tenco 2012 para o melhor álbum em dialeto e o Prémio Lunezia 2012 pelo valor musical-literário do álbum "Black Tarantella". Ainda em 2012 o realizador Jonathan Demme dedica-lhe um docufilme que é apresentado no Festival de Cinema de Veneza, Enzo Avitabile Music Life. Em 2012 sai a banda sonora de Enzo Avitabile Music Life, com a participação de muitos artistas. Em 2013 está presente no primeiro álbum a solo (Il Coraggio Impossibile) do sobrinho e rapper Ntò, na faixa Se ti avessi ora. Em 2016 saiu pela Sony Music Lotto infinito, que viu os encontros com Francesco De Gregori, Renato Zero, Giorgia e tantos outros. Escreveu mais de 300 obras para quartetos, orquestras de câmara e sinfónicas, é autor das músicas para orquestra sinfónica e coro da ópera Il Vangelo de Pippo Del Bono. Ao longo da sua carreira exibiu-se em vários eventos como Womad Festival, London Jazz Festival, Umbria Jazz, Montreal Jazz Festival, Sziget Festival, Primo Maggio, Concerto de Fim de Ano em Nápoles, com digressões em todo o mundo. A 27 de março de 2017 vence dois David di Donatello pela banda sonora do filme Indivisibili de Edoardo De Angelis: Melhor músico e Melhor canção original (Abbi pietà di noi). A 1 de julho de 2017 vence também nos Nastri d'Argento. Um ano depois é chamado a participar no Festival de Sanremo 2018 em dupla com Peppe Servillo na categoria Champions com a canção Il coraggio di ogni giorno, classificando-se em décimo segundo lugar. Em 2019 vence o Nastro d'argento pela melhor banda sonora, inserida no filme Il vizio della speranza. Também este ano as suas colaborações com Kamasi Washington e Marcus Miller e uma digressão de 100 concertos, entre os quais aquele realizado no Ravenna Festival com Francesco De Gregori e Tony Esposito. Curou ainda a direção artística do festival SETTEMBRE AL BORGO, chegado à 46ª edição, e o de SACRO SUD - ANIME SALVE, na sua 2ª edição. Em 2022 é convidado da faixa de Jovanotti "Corpo a corpo", inserida no seu álbum 'Mediterraneo'.