Родившись и выросши в неаполитанском районе Пишинола-Марианелла, он изучал саксофон и начал выступать на публике в возрасте семи лет. Позже он получил диплом по классу поперечной флейты в консерватории Сан-Пьетро-а-Майелла. В 1976–1977 годах он сотрудничал с Пино Даниэле над альбомом Terra mia; сотрудничество с Эдоардо Беннато относится к 1979–1980 годам, для альбомов 1980 года Uffà! Uffa! и sono solo canzoni. В 1982 году он выпустил свой первый сольный диск под названием Avitabile, состоящий из девяти треков, включая посвящение скончавшемуся другу Марио Музелле, Dolce dolce "M". В 1983 году он выпустил Better soul с такими песнями, как Charlie, в честь Чарли Паркера, Gospel mio, спетый с Ричи Хэвенсом, и When I guess. В следующем году, все еще на лейбле EMI Music, быстро вышел Corre, посвященный дочери Конни. 1986 год ознаменовался выходом dei fratelli SOS, в который вошли песня Mamma Che Caos (также созданная в версии ремикс), Soul express и Black Out, ремикс-версия которой выиграла приз на Ибице как лучшая танцевальная песня года. Обложка диска была выполнена в стиле комикса Андреа Пациенцей. Знаковой стала встреча с Джеймсом Брауном, когда Авитабиле был выбран для открытия его концертов в Италии. Именно Браун сказал Авитабиле: .. "начни заново со своей земли", и так Авитабиле изменил свое видение музыки. В 1988 году он выпустил High Voltage, заглавную песню альбома, и коллаборацию с Африка Бамбаатаа для альбома Street Happiness. В 1990 году, напротив, Stella dissidente с обложкой работы Мило Манары. В следующем году Энцо Авитабиле выпустил альбом с тем же названием в сотрудничестве с Коррадо Рустичи. В 1994 году вышел Easy, где он переложил на музыку «'A livella» Тото и спел дуэтом с Рэнди Кроуфорд Leave me or love me. В 1995 году он написал музыку к песне E c'è ancora la canzone del mare, которую спела Джорджа, вошедшей в альбом певицы Come Thelma & Louise. Внимание к рэпу и музыке джангл, а также возвращение к использованию неаполитанского языка в текстах привели к созданию Addò в 1996 году. O-issa, альбом 1999 года, содержит сингл "Mane e Mane", написанный с Мори Канте; часть вырученных средств пошла на поддержку инициативы ЮНИСЕФ по обеспечению права на школьное образование для девочек в Бенине. Двенадцать треков и два ремикса, две песни, написанные с африканским артистом: Mane e Mane (Kelendi-Kelendi) и O-issa. В 2000 году началось сотрудничество с продюсером и менеджером Андреа Арагозой и первые эксперименты с I Bottari di Portico. С 2003 года он является художественным руководителем Международного фестиваля мировой музыки «Sentieri Mediterranei», а с 2015 года — фестиваля Leuciana. В 2004 году вышел Salvamm''o munno, диск, в создании которого участвовали Халед, Ману Дибанго, I Bottari di Portici, Амина, Симон Шахин, Хью Масекела, Луиджи Лаи, Cantori del Miserere из Сесса-Аурунки и Баба Сиссоко, аннотации к его актам подписаны антропологом Марино Ниолой. В 2005 и 2006 годах он получил 4 номинации на BBC World Music Awards. В 2006 году вышел интроспективный музыкальный проект Sacro Sud, путешествие, в котором автор через священную и духовную музыку, начиная с Сант-Альфонсо Мария Де Лигуори, ведет к исследованию окраин души. В 2007 году вышел двойной CD Festa, farina e forca в сотрудничестве с Ману Дибанго в переосмыслении Soul Makossa, второй диск, полностью посвященный ремиксам, увидел участие Мэттью Херберта, Людовика Лорки, Билла Ласвелла, Джиджи, Фредерика Галлиано, Banco De Gaia, Polo, Tempio del Suono. В 2009 году вышел второй особый неаполитанский проект, с которым он выиграл Targa Tenco за лучший альбом на диалекте. В 2012 году вышел альбом Black Tarantella, в записи которого приняли участие Пино Даниэле, Франческо Гуччини, Франко Баттиато, Дэвид Кросби, Боб Гелдоф, Энрике Моренте, Идир, Тумани Диабате, Мауро Пагани, Co'Sang, Raiz. Он выиграл вторую Targa Tenco 2012 за лучший альбом на диалекте и премию Lunezia 2012 за музыкально-литературную ценность альбома "Black Tarantella". В том же 2012 году режиссер Джонатан Демми посвятил ему документальный фильм, который был представлен на Венецианском кинофестивале, Enzo Avitabile Music Life. В 2012 году вышел саундтрек к Enzo Avitabile Music Life с участием многих артистов. В 2013 году он присутствует на первом сольном альбоме (Il coraggio impossibile) своего племянника-рэпера Ntò в треке Se ti avessi ora. В 2016 году на Sony Music вышел Lotto infinito, который увидел встречи с Франческо Де Грегори, Ренато Зеро, Джорджей и многими другими. Он написал более 300 произведений для квартетов, камерных и симфонических оркестров, он является автором музыки для симфонического оркестра и хора оперы Il Vangelo Пиппо Дель Боно. За свою карьеру он выступал на различных мероприятиях, таких как Womad Festival, London Jazz Festival, Umbria Jazz, Montreal Jazz Festival, Sziget Festival, Primo Maggio, Новогодний концерт в Неаполе, с гастролями по всему миру. 27 марта 2017 года он выиграл два David di Donatello за саундтрек к фильму Indivisibili Эдоардо Де Анджелиса: Лучший музыкант и Лучшая оригинальная песня (Abbi pietà di noi). 1 июля 2017 года он также выиграл Nastri d'Argento. Год спустя его пригласили участвовать в фестивале в Сан-Ремо 2018 в паре с Пеппе Сервилло в категории Champions с песней Il coraggio di ogni giorno, заняв двенадцатое место. В 2019 году он выиграл Nastro d'argento за лучший саундтрек, включенный в фильм Il vizio della speranza. Также в этом году его сотрудничество с Камаси Вашингтоном и Маркусом Миллером и тур из 100 концертов, включая тот, что прошел на Ravenna Festival с Франческо Де Грегори и Тони Эспозито. Он также курировал художественное руководство фестиваля SETTEMBRE AL BORGO, который дошел до 46-го издания, и фестиваля SACRO SUD -ANIME SALVE, на его 2-м издании. В 2022 году он стал гостем в треке Джованотти "Corpo a corpo", включенном в его альбом 'Mediterraneo'.