Nacido y criado en Nápoles, en el barrio de Piscinola-Marianella, estudió saxofón y comenzó a actuar en público a la edad de siete años. Posteriormente, se diplomó en flauta travesera en el conservatorio San Pietro a Majella. En los años 1976-1977 colaboró con Pino Daniele en el álbum *Terra mia*; su colaboración con Edoardo Bennato se remonta a 1979-1980, para los álbumes de 1980 *Uffà! Uffa!* y *sono solo canzoni*. En 1982 publica su primer disco como líder titulado *Avitabile*, compuesto por nueve canciones, entre ellas una dedicatoria a su amigo fallecido Mario Musella, *Dolce dolce "M"*. En 1983 publica *Better soul* con temas como *Charlie*, en referencia a Charlie Parker, *Gospel mio*, cantado con Richie Havens, y *When I guess*. Al año siguiente sale rápidamente *Corre*, dedicado a su hija Connie, también para el sello discográfico EMI Music. El año 1986 ve la salida de *fratelli SOS*, que contiene la canción *Mamma Che Caos* (realizada también en versión remix), *Soul express* y *Black Out*, que en su versión remix ganaría un premio en Ibiza como mejor canción dance del año. La portada del disco fue realizada en estilo cómic por Andrea Pazienza. Iluminador fue el encuentro con James Brown cuando Avitabile fue elegido para abrir sus conciertos en Italia. Fue Brown quien le dijo a Avitabile: "vuelve a empezar desde tu tierra", y así Avitabile cambió su visión de la música. En 1988 publica *High Voltage*, título de la canción homónima del álbum, y una colaboración con Afrika Bambaataa para el álbum *Street Happiness*. En 1990, en cambio, llega *Stella dissidente* con portada de Milo Manara. Al año siguiente, Enzo Avitabile realiza un álbum con el mismo título, con la colaboración de Corrado Rustici. En 1994 sale *Easy*, donde pone música a *'A livella* de Totò y canta en dueto con Randy Crawford *Leave me or love me*. En 1995 escribe la música de *E c'è ancora la canzone del mare*, cantada por Giorgia e incluida en el álbum de la cantautora *Come Thelma & Louise*. La atención puesta en el rap y la música jungle, junto con el retorno al uso del napolitano en las letras, llevaron a la creación de *Addò* en 1996. *O-issa*, álbum de 1999, contiene el sencillo "Mane e Mane", escrito con Mory Kanté; una parte de la recaudación se destinó a apoyar la iniciativa de UNICEF para garantizar el derecho a la escuela para las niñas en Benín. El disco incluye doce canciones y dos remezclas, destacando los dos temas escritos con el artista africano, *Mane e Mane (Kelendi-Kelendi)* y *O-issa*. En el año 2000 comienza su colaboración con el productor y mánager Andrea Aragosa y sus primeras experimentaciones con los Bottari di Portico. Desde 2003 es director artístico del Festival Internacional de Música del Mundo "Sentieri Mediterranei" y, desde 2015, del Festival Leuciana. En 2004 sale *Salvamm''o munno*, disco en el que colaboran Khaled, Manu Dibango, I Bottari di Portici, Amina, Simon Shaheen, Hugh Masekela, Luigi Lai, Cantori del Miserere di Sessa Aurunca y Baba Sissoko; las notas de cubierta de sus actos están firmadas por el antropólogo Marino Niola. En 2005 y 2006 recibió 4 nominaciones a los BBC World Music Awards. En 2006 salió un proyecto discográfico introspectivo, *Sacro Sud*, un viaje en el que el autor, a través de la música sacra y espiritual que parte de San Alfonso María de Ligorio, es conducido a explorar las periferias del alma. En 2007 sale el doble CD *Festa, farina e forca* con la colaboración de Manu Dibango en la reinterpretación de *Soul Makossa*; el segundo disco, enteramente dedicado a los remixes, contó con la participación de Matthew Herbert, Ludovic Llorca, Bill Laswell, Gigi, Fredric Galliano, Banco De Gaia, Polo y Tempio del Suono. En 2009 sale un segundo proyecto especial napolitano con el que gana la Targa Tenco al mejor disco en dialecto. En 2012 sale el álbum *Black Tarantella*, que cuenta con la participación de Pino Daniele, Francesco Guccini, Franco Battiato, David Crosby, Bob Geldof, Enrique Morente, Idir, Toumani Diabaté, Mauro Pagani, Co'Sang y Raiz. Gana la segunda Targa Tenco 2012 al mejor álbum en dialecto y el Premio Lunezia 2012 por el valor musical-literario del álbum *Black Tarantella*. También en 2012, el director Jonathan Demme le dedica un docufilm que es presentado en la Mostra de Cine de Venecia, *Enzo Avitabile Music Life*. En 2012 sale la banda sonora de *Enzo Avitabile Music Life*, con la participación de muchos artistas. En 2013 está presente en el primer álbum solista (*Il Coraggio Impossible*) de su sobrino y rapero Ntò, en el tema *Se ti avessi ora*. En 2016 salió para Sony Music *Lotto infinito*, que incluyó encuentros con Francesco De Gregori, Renato Zero, Giorgia y muchos otros. Ha escrito más de 300 obras para cuartetos, orquestas de cámara y sinfónicas, y es autor de la música para orquesta sinfónica y coro de la ópera *Il Vangelo* de Pippo Del Bono. A lo largo de su carrera ha actuado en varios eventos como el Womad Festival, London Jazz Festival, Umbria Jazz, Montreal Jazz Festival, Sziget Festival, el Primero de Mayo y el Concierto de Año Nuevo en Nápoles, con giras por todo el mundo. El 27 de marzo de 2017 gana dos premios David di Donatello por la banda sonora de la película *Indivisibili* de Edoardo De Angelis: Mejor músico y Mejor canción original (*Abbi pietà di noi*). El 1 de julio de 2017 gana también en los Nastri d'Argento. Un año después es llamado a participar en el Festival de Sanremo 2018 en pareja con Peppe Servillo en la categoría "Champions" con el tema *Il coraggio di ogni giorno*, clasificándose duodécimo. En 2019 gana el Nastro d'Argento a la mejor banda sonora, incluida en la película *Il vizio della speranza*. Ese mismo año destacan sus colaboraciones con Kamasi Washington y Marcus Miller, y una gira de 100 conciertos, entre ellos el realizado en el Ravenna Festival con Francesco De Gregori y Tony Esposito. Además, se encargó de la dirección artística del festival "SETTEMBRE AL BORGO", que llegó a su 46ª edición, y del "SACRO SUD - ANIME SALVE", en su 2ª edición. En 2022 es invitado en el tema de Jovanotti "Corpo a corpo", incluido en su álbum *Mediterraneo*.