Né et élevé à Naples dans le quartier de Piscinola - Marianella, il a étudié le saxophone et a commencé à se produire en public à l'âge de sept ans. Il est ensuite diplômé en flûte traversière au conservatoire San Pietro a Majella. Dans les années 1976-1977, il a collaboré avec Pino Daniele sur l'album Terra mia ; la collaboration avec Edoardo Bennato remonte à 1979-1980, pour les albums de 1980 Uffà! Uffa! et sono solo canzoni. En 1982, il publie son premier disque en tant que leader intitulé Avitabile, composé de neuf titres, dont une dédicace à son ami disparu Mario Musella, Dolce dolce "M". En 1983, il publie Better soul avec des morceaux comme Charlie, en référence à Charlie Parker, Gospel mio, chanté avec Richie Havens, et When I guess. L'année suivante sort rapidement Corre, dédié à sa fille Connie, toujours pour le label discographique EMI Music. L'année 1986 voit la sortie de S.O.S. Brothers, qui contient la chanson Mamma Che Caos (réalisée également en version remix), Soul express et Black Out, qui remportera dans sa version remix un prix à Ibiza comme meilleure chanson dance de l'année. La pochette du disque a été réalisée en style bande dessinée par Andrea Pazienza. La rencontre avec James Brown a été illuminatrice, lorsque Avitabile a été choisi pour ouvrir ses concerts en Italie. C'est Brown qui a dit à Avitabile : "recommence à partir de ta terre", et ainsi Avitabile a changé sa vision de la musique. En 1988, il publie High Voltage, le titre de la chanson éponyme de l'album, et une collaboration avec Afrika Bambaataa pour l'album Street Happiness. En 1990, en revanche, sort Stella dissidente avec une pochette de Milo Manara. L'année suivante, Enzo Avitabile réalise un album portant le même titre, avec la collaboration de Corrado Rustici. En 1994 sort Easy, où il met en musique "'A livella" de Totò et chante en duo avec Randy Crawford Leave me or love me. En 1995, il écrit la musique de E c'è ancora la canzone del mare chantée par Giorgia et contenue dans l'album de l'auteure-compositrice-interprète Come Thelma & Louise. L'attention portée au rap et à la musique jungle, ainsi que le retour à l'utilisation du napolitain dans les textes, ont conduit à la création d'Addò en 1996. O-issa, album de 1999, contient le single "Mane e Mane", écrit avec Mory Kante ; une partie des bénéfices servira à soutenir l'initiative de l'UNICEF pour garantir le droit à l'école pour les filles au Bénin. Douze titres et deux remix, les deux morceaux écrits avec l'artiste africain, Mane e Mane (Kelendi-Kelendi) et O-issa. En 2000 commence la collaboration avec le producteur et manager Andrea Aragosa et les premières expérimentations avec les Bottari di Portico. Depuis 2003, il est directeur artistique du Festival International de Musique du Monde "Sentieri Mediterranei" et depuis 2015 du Festival Leuciana. En 2004 sort Salvamm''o munno, un disque auquel collaborent Khaled, Manu Dibango, I Bottari di Portici, Amina, Simon Shaeen, Hugh Masekela, Luigi Lai, Cantori del Miserere di Sessa Aurunca et Baba Sissoko ; les notes de pochette de ses œuvres sont signées par l'anthropologue Marino Niola. En 2005 et en 2006, il a reçu 4 nominations aux BBC World Music Awards. En 2006 est sorti un projet discographique introspectif, Sacro Sud, un voyage dans lequel l'auteur, à travers la musique sacrée et spirituelle qui part de Sant'Alfonso Maria De Liguori, est amené à explorer les périphéries de l'âme. En 2007 sort le double CD Festa, farina e forca avec la collaboration de Manu Dibango dans la réinterprétation de Soul Makossa ; le deuxième disque, entièrement dédié aux remix, a vu la participation de Matthew Herbert, Ludovic Llorca, Bill Laswell, Gigi, Fredric Galliano, Banco De Gaia, Polo, Tempio del Suono. En 2009 sort un deuxième projet spécial napolitain avec lequel il remporte la Targa Tenco du meilleur disque en dialecte. En 2012 sort l'album Black Tarantella, qui voit la participation de Pino Daniele, Francesco Guccini, Franco Battiato, David Crosby, Bob Geldof, Enrique Morente, Idir, Toumani Diabate', Mauro Pagani, Co'Sang, Raiz. Il remporte la deuxième Targa Tenco 2012 pour le meilleur album en dialecte et le Prix Lunezia 2012 pour la valeur musicalo-littéraire de l'album "Black Tarantella". Toujours en 2012, le réalisateur Jonathan Demme lui dédie un docu-film qui est présenté à la Mostra de Venise, Enzo Avitabile Music Life. En 2012 sort la bande originale de Enzo Avitabile Music Life, avec la participation de nombreux artistes. En 2013, il est présent sur le premier album solo (Il Coraggio Impossibile) de son neveu et rappeur Ntò, dans le morceau Se ti avessi ora. En 2016 est sorti chez Sony Music Lotto infinito, qui a vu des rencontres avec Francesco De Gregori, Renato Zero, Giorgia et beaucoup d'autres. Il a écrit plus de 300 œuvres pour quatuors, orchestres de chambre et symphoniques, et il est l'auteur des musiques pour orchestre symphonique et chœur de l'œuvre Il Vangelo de Pippo Del Bono. Au cours de sa carrière, il s'est produit lors de divers événements comme le Womad Festival, le London Jazz Festival, Umbria Jazz, le Festival de Jazz de Montréal, le Sziget Festival, le Primo Maggio, le Concert du Nouvel An à Naples, avec des tournées dans le monde entier. Le 27 marnio 2017, il remporte deux David di Donatello pour la bande originale du film Indivisibili de Edoardo De Angelis : Meilleur musicien et Meilleure chanson originale (Abbi pietà di noi). Le 1er juillet 2017, il l'emporte également aux Rubans d'Argent. Un an plus tard, il est appelé à participer au Festival de Sanremo 2018 en duo avec Peppe Servillo dans la catégorie Big avec le morceau Il coraggio di ogni giorno, se classant douzième. En 2019, il remporte le Ruban d'argent de la meilleure bande originale, intégrée au film Il vizio della speranza. Cette année marque également ses collaborations avec Kamasi Washington et Marcus Miller, ainsi qu'une tournée de 100 concerts, dont celui donné au Ravenna Festival avec Francesco De Gregori et Tony Esposito. Il a également assuré la direction artistique du festival SETTEMBRE AL BORGO, qui en était à sa 46e édition, et celle de SACRO SUD - ANIME SALVE, pour sa 2e édition. En 2022, il est l'invité du morceau de Jovanotti "Corpo a corpo", intégré à son album 'Mediterraneo'.